L’autofagia vince il Nobel per la Medicina 2016: ce ne parlano i nostri Simone Cenci e Gianvito Martino

Yoshinori Ohsumi è il vincitore del Premio Nobel per la Medicina 2016 (fonte foto: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/ohsumi-facts.html)
Yoshinori Ohsumi è il vincitore del Premio Nobel per la Medicina 2016 (fonte foto: https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/ohsumi-facts.html)

L’appuntamento annuale della consegna dei Premi Nobel viene seguito con attenzione ed entusiasmo da una buona fetta di pubblico, ma spesso non ci è chiaro perché un certo studio abbia meritato il premio più prestigioso al mondo. Il Nobel per la Medicina 2016 è stato assegnato al ricercatore giapponese Yoshinori Ohsumi per aver scoperto e chiarito per primo i meccanismi dell’autofagia, un processo fondamentale della vita delle cellule.

La parola “autofagia” origina dalle parole greche “auto- = sé stesso”, e “phagein = mangiare”; si può tradurre quindi con “mangiare sé stesso”. Ma in cosa consiste questo processo “cannibale”? E perché la sua scoperta è così importante, tanto da far guadagnare un Nobel al suo scopritore?

L’abbiamo chiesto al Dottor Simone Cenci, medico-ricercatore al San Raffaele, nel cui laboratorio si studia il ruolo dell’autofagia in diversi tipi cellulari.

L’autofagia” spiega il Dott. Cenci “è una strategia di riciclaggio delle proteine da parte della cellula. In svariate condizioni, la cellula decide di distruggere alcune proprie componenti proteiche: lo scopo è quello di riciclarle e metterle a disposizione per qualcos’altro. Questa strategia si ritrova in tutti gli organismi, da quelli meno sviluppati a quelli più evoluti, e ciò significa che è un meccanismo di straordinaria importanza”.

Quando ci si è accorti che era un processo fondamentale? “Fino agli anni ’70 si credeva che le proteine fossero immortali: venivano create per durare “in eterno”, e distrutte solo se danneggiate. La scoperta che, invece, le proteine sono degradate normalmente con dispendio di energia, è stata una grandissima sorpresa, che è valsa nel 2004 il premio Nobel per la Chimica a tre scienziati, tra cui Aaron Ciechanover, già membro – insieme ad altri ricercatori di fama internazionale – di un organismo di valutazione (“advisory board”) del nostro Istituto Scientifico.

L’autofagia. Vescicole circondate da membrana si fondono a formare un autofagosoma che si ripiega attorno ad un bersaglio (in rosso, ad esempio un organello danneggiato), per inglobarlo e poi fondersi con un lisosoma (verde), dove avviene la digestione dei substrati da riciclare. Per gentile concessione del Dott. Simone Cenci.
L’autofagia. Vescicole circondate da membrana si fondono a formare un autofagosoma che si ripiega attorno ad un bersaglio (in rosso, ad esempio un organello danneggiato), per inglobarlo e poi fondersi con un lisosoma (verde), dove avviene la digestione dei substrati da riciclare. Per gentile concessione del Dott. Simone Cenci.

Ciechanover e colleghi avevano scoperto un sistema particolare (che si chiama “sistema ubiquitina-proteasoma”) che degrada le proteine ad una ad una, invece Ohsumi ha identificato per primo i meccanismi ed geni che controllano una strategia che elimina interi pacchetti di proteine e compartimenti cellulari: l’autofagia. Un processo conosciuto da decenni, documentato e persino fotografato, ma a lungo considerato una semplice curiosità.

La cellula, dunque, produce le proteine e poi “spreca” energia per distruggerle! Perché fare questa cosa apparentemente senza senso? Se c’è un grande dispendio energetico nel creare una proteina per poi degradarla, deve esistere un vantaggio evolutivo”.

Ci fa un esempio? “Le cicline: una famiglia di proteine che regolano la progressione del ciclo cellulare e determinano il corretto processo di divisione e proliferazione delle cellule. Le cicline vengono prodotte e poi degradate; ma che senso ha, se mi serviranno 24 ore dopo? La risposta è creare e distruggere in tempi precisi segna un orologio molecolare con cui la cellula detta il ritmo del proprio ciclo di divisione. Senza questa degradazione la cellula andrebbe incontro a una proliferazione incontrollata e probabilmente un tumore. Questo è solo uno dei tanti possibili esempi”.

Ma quando è “nata” l’autofagia? “Probabilmente” continua il Dott. Cenci “era la strategia di sopravvivenza che utilizzavano i primi organismi unicellulari, i nostri antenati: in assenza di nutrienti esterni, questi esseri primordiali degradavano componenti non del tutto essenziali in quel momento, anche interi organelli. Decidevano di fare a meno di qualcosa che in scala gerarchica era meno importante, e di sfruttare i prodotti di degradazione per creare energia o produrre qualcos’altro. L’autofagia non è mai un processo distruttivo e basta, è sempre un distruggere per riutilizzare. Insomma, le cellule ci insegnano ecologia e sostenibilità”.

Autofagia di un mitocondrio in una cellula del sistema immune. A sinistra, una foto dell’interno di un linfocita umano ottenuta mediante microscopia elettronica. A destra, un disegno che, nella stessa foto, evidenzia una vescicola autofagica (in nero) che ha appena inglobato un mitocondrio (rosso), appoggiandosi su di una cisterna di reticolo endoplasmico (blu). Per gentile concessione del Dott. Simone Cenci.
Autofagia di un mitocondrio in una cellula del sistema immune. A sinistra, una foto dell’interno di un linfocita umano ottenuta mediante microscopia elettronica. A destra, un disegno che, nella stessa foto, evidenzia una vescicola autofagica (in nero) che ha appena inglobato un mitocondrio (rosso), appoggiandosi su di una cisterna di reticolo endoplasmico (blu). Per gentile concessione del Dott. Simone Cenci.

Ancora oggi le cellule sfruttano l’autofagia per rispondere all’assenza di nutrienti, ma i ricercatori hanno svelato che più si procede nell’evoluzione, più si scoprono meccanismi sofisticati. Per esempio, l’azione “controllo di qualità” della cellula: quando ci sono degli organelli danneggiati, l’autofagia consente di degradare quello vecchio, che rischia di essere dannoso e “attentare” alla vita della cellula, per creare un organello nuovo e correttamente funzionante. O ancora, l’autofagia serve a cambiare rapidamente forma e funzione della cellula, ovvero controlla il differenziamento cellulare.

Il Dott. Cenci (primo a destra) e i componenti del suo gruppo
Il Dott. Cenci (primo a destra) e i componenti del suo gruppo

L’autofagia è un fenomeno affascinante, estremamente selettivo” afferma il Dott. Cenci con entusiasmo “che ci insegna la logica integrativa dei processi biologici; è anche un meccanismo trasversale alle varie discipline mediche. Per esempio, nel mio laboratorio abbiamo scoperto nuovi ruoli dell’autofagia nelle plasmacellule [le cellule che producono gli anticorpi, N.d.R.] che, invecchiando, tendono a degenerare in tumori: studiandola a fondo contiamo di svelare nuovi bersagli terapeutici. Indaghiamo anche l’autofagia negli osteoclasti [le cellule che degradano l’osso, N.d.R.], che diventano iperattivi nelle malattie dell’invecchiamento, causando quelle patologie invalidanti, come osteoporosi ed artriti, che generano perdita ossea e fratture”.

I possibili campi di applicazione del lavoro di Ohsumi sono numerosi: da Parkinson e Alzheimer alle malattie autoimmuni, dal tumore alle patologie dello sviluppo, fino addirittura all’autismo.

Interviene il Professor Gianvito Martino, ordinario di biologia applicata presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e neo direttore scientifico dell’Ospedale San Raffaele:  “Questi studi sull’autofagia sono ricerche straordinarie dalle quali non possono che derivare nuovi strumenti per terapie efficaci, perché mirano al nucleo essenziale del comportamento cellulare. Si è visto per esempio che il meccanismo dell’autofagia è difettoso in malattie come l’Alzheimer e il Parkinson, portando all’accumulo di detriti mal fatti. E i neuroni, privi di un sistema efficace di riciclo, soffrono e muoiono”. Ma le ricerche di Ohsumi aprono prospettive di cura anche in altri settori: “L’autofagia riveste un ruolo importantissimo all’inizio della nostra vita, quando produciamo molte più connessioni fra cellule rispetto a quelle di cui abbiamo bisogno. Grazie all’autofagia si consolidano soltanto quelle che servono mentre le altre, ridondanti, vengono eliminate. Anche nel caso delle patologie autoimmuni” – conclude il Professore – esistono “indicazioni molto preliminari” su un possibile coinvolgimento di difetti dell’autofagia: “L’ipotesi è che, quando i linfociti ‘ribelli’ ci attaccano invece di proteggerci, è perché contengono sostanze che dovrebbero essere state eliminate”.

Chiediamo infine al Dott. Cenci cosa ne pensa dell’assegnazione di questo Nobel. “Certamente il tributo del Nobel per la Medicina alla ricerca dei meccanismi di base dell’autofagia è giustificato ed era largamente atteso; peraltro, la scuola giapponese è la più importante per gli studi sull’autofagia. Ma più di tutto – conclude – sono molto contento che si parli di questo tema, ed è bello che si sensibilizzi l’opinione pubblica a questo importante processo biologico. È un argomento affascinante sul quale abbiamo ancora moltissimo da scoprire: spero che questo riconoscimento aumenti la visibilità di uno dei meccanismi più interessanti e intelligenti che avvengono nel nostro corpo”.

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