Liberi da HIV: dal paziente di Berlino al paziente di Londra

È di poche settimane fa la notizia di un paziente affetto da HIV che sarebbe stato curato. L’uomo è stato soprannominato dalla stampa “paziente di Londra”, sulla scia del più noto “paziente di Berlino” (finora l’unico essere umano conosciuto a essere guarito da una infezione da HIV).

Secondo quanto riportato nell’articolo pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, l’uomo era sieropositivo dal 2003 e aveva iniziato nel 2012 la terapia antiretrovirale di combinazione (cART, che sopprime la replicazione virale); nello stesso anno gli era stato diagnosticato un linfoma di Hodgkin in stato avanzato. Così, oltre alla chemioterapia, nel 2016 è stato sottoposto a un trapianto di cellule staminali da un donatore portatore di una specifica mutazione genetica che conferisce una resistenza quasi assoluta al virus HIV: il trapianto avrebbe dunque “modificato” il sistema immunitario del paziente, conferendogli la stessa resistenza ad HIV del donatore.

Photo credit: ShutterStock
Photo credit: ShutterStock

Il virus HIV, responsabile della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), nella maggioranza dei casi è costretto ad utilizzare un recettore cellulare codificato dal gene CCR5 per infettare le cellule immunitarie. La presenza di CCR5 sulla superficie cellulare è quindi necessaria per permettere la trasmissione e la successiva propagazione del virus sia tra le cellule di un individuo sia per la trasmissione del virus da un individuo all’altro; in una minoranza di casi (<5%) il virus può essere trasmesso da un altro recettore d’ingresso (CXCR4). Alcune persone, tuttavia, sono portatrici di una particolare mutazione del gene (una delezione di 32 paia di basi, CCR5∆32, che impedisce alla proteina di essere espressa sulla superficie cellulare) che le protegge dall’infezione. Il donatore identificato, sia in questo caso sia nel precedente “Paziente di Berlino”, era omozigote per la mutazione, cioè aveva 2 copie di questo gene “mutato”, ed era quindi sostanzialmente resistente al virus. La terapia antiretrovirale è stata sospesa 16 mesi dopo il trapianto e 18 mesi dopo (quindi 35 mesi dopo il trapianto) non si è osservata nessuna riemeregenza della viremia, come avviene tipicamente dopo poche settimane nella grande maggioranza (>95%) dei pazienti.

Il tempo relativamente breve di osservazione della fase di controllo spontaneo della replicazione virale non consente di dichiarare curato il paziente, anche perché non sono state eseguite o presentate indagini su organi e tessuti, ma solo sul sangue” avverte il Prof. Guido Poli, Ordinario di Patologia Generale presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Capo Unità “Immunopatogenesi dell’AIDS” all’Ospedale San Raffaele. “Il “paziente di Londra” non è (almeno per il momento) una semplice, per quanto importante, conferma e “replica” del precedente caso di Berlino: vi sono anche differenze meritevoli di considerazione, che potrebbero essere rilevanti nell’ottica di poter estendere questo approccio ad altri casi in cui un trapianto di cellule staminali sia una scelta terapeutica eticamente sostenibile per contrastare una neoplasia”.

In questo articolo il Prof. Poli ci ha aiutato a fare chiarezza sul tema.

TIMOTHY RAY BROWN, “IL PAZIENTE DI BERLINO”

Originario di Seattle, Washington, Brown si rivelò sieropositivo nel 1995, mentre studiava nella capitale tedesca (da qui la definizione “paziente di Berlino” per cui è ormai noto).

Nel 2006, dopo aver vissuto col virus per 11 anni e aver controllato l’infezione con farmaci antiretrovirali, gli fu diagnosticata una forma di leucemia mieloide acuta: l’équipe di medici guidati dal Dott. Gero Hütter decisero di sottoporlo a trapianto di midollo da parte di un donatore omozigote per la variante genica CCR5-∆32. Dopo un secondo trapianto nel 2008, sempre dallo stesso donatore, il virus non è stato più rilevabile né in circolo né nei tessuti: dopo oltre 10 anni, l’infezione da HIV non si è più manifestata nonostante Brown non abbia più assunto farmaci antiretrovirali dal momento del primo trapianto. Per questo motivo oggi, Timothy Ray Brown viene considerata la prima – e per il momento unica – persona al mondo ad essere guarita definitivamente dall’infezione da HIV.

Timothy Ray Brown, il paziente di Berlino (anlaidsonlus.it).
Timothy Ray Brown, il paziente di Berlino (anlaidsonlus.it).

È oramai definito senza ombra di dubbio che persone nate con una delezione omozigote nel gene CCR5 (CCR-∆32) siano resistenti in modo quasi assoluto all’infezione, mentre la configurazione eterozigotica CCR5/CCR5-∆32 [cioè quando la delezione è presente solo su una copia del gene, N.d.R.] comporta un’alta frequenza di resistenza naturale non all’infezione, ma alla progressione di malattia in assenza di terapia antiretroviralechiarisce il Prof. Poli. “È importante sottolineare come queste persone abbiamo un sistema immunitario pienamente efficiente ad eccezione di una propensione a sviluppare una grave encefalite qualora si ammalino di virus West Nile.”

Oltre a CCR5, un secondo co-recettore (CXCR4) può essere infatti utilizzato dal virus nelle fasi più avanzate dell’infezione, ma raramente è sfruttato con successo da HIV nella fase iniziale di trasmissione da un individuo a un altro per motivi non ancor chiariti. “Come atteso, le nuove cellule immunitarie del paziente di Londra non sono risultate infettabili in vitro da virus dipendenti da CCR5, non esprimendo il recettore sulla loro membrana, ma lo sono da parte del virus che utilizza CXCR4. In altre parole, il trapianto di cellule staminali ha conferito la resistenza attesa, ma non uno stato di resistenza assoluto a qualsiasi variante virale”.

Schema riassuntivo semplificato dell’infezione da HIV in cellule che presentano CCR5 e cellule prive del recettore. Il gene CCR5 codifica un recettore necessario, nella maggioranza dei casi, a permettere la trasmissione e successiva propagazione del virus. Alcune persone – principalmente nel nord Europa – nascono con una delezione omozigote nel gene CCR5 (CCR-∆32): in questi soggetti, il recettore non viene espresso sulla superficie cellulare. Non trovando il recettore cui legarsi, il virus non è in grado di penetrare nelle cellule, rendendo questi individui resistenti in modo quasi assoluto all’infezione da HIV.
Schema riassuntivo semplificato dell’infezione da HIV in cellule che presentano CCR5 e cellule prive del recettore. Il gene CCR5 codifica un recettore necessario, nella maggioranza dei casi, a permettere la trasmissione e successiva propagazione del virus. Alcune persone – principalmente nel nord Europa – nascono con una delezione omozigote nel gene CCR5 (CCR-∆32): in questi soggetti, il recettore non viene espresso sulla superficie cellulare. Non trovando il recettore cui legarsi, il virus non è in grado di penetrare nelle cellule, rendendo questi individui resistenti in modo quasi assoluto all’infezione da HIV.

LA REMISSIONE DELL’INFEZIONE DA HIV NEL PAZIENTE DI LONDRA

Come Timothy Ray Brown, anche il paziente di Londra ha subìto un trapianto di cellule staminali midollari da donatore non solo compatibile per i geni HLA, condizione necessaria per evitare il rigetto del trapianto, ma anche omozigote per la delezione CCR5-∆32”. Il paziente non ha più ricevuto farmaci antiretrovirali dal settembre 2017 a oggi (ca. 16 mesi) senza segni di replicazione virale, presenza di DNA virale (studiato con tecniche ultrasensibili), isolamento di virus replicante con metodiche internazionalmente accettate.

Si può quindi dire che i due casi sono analoghi? Che differenze esistono?

DIFFERENZE TRA I DUE PAZIENTI

La prima differenza di rilievo consiste nel fatto che il paziente londinese ha subìto un solo trapianto (il paziente di Berlino ne ha ricevuti due) e un approccio di condizionamento (preparazione al trapianto) molto meno pesante e tossico rispetto al caso precedente. In particolare, il paziente di Londra non ha subìto l’irradiazione corporea totale”.

Una seconda differenza importante è che Ray Brown era geneticamente eterozigote per CCR5-∆32 prima del trapianto – cioè presentava già la delezione su una copia del gene – mentre il paziente di Londra era omozigote per la forma “normale” (non deleta) di CCR5: “Ciò implica che non sarebbe necessario essere “predisposti” geneticamente a contenere la replicazione di HIV per poter essere trattati con successo mediante trapianto di staminali da donatore omozigote per la mutazione protettiva. Inoltre, da un punto di vista più generale questi studi, pur limitatissimi per numerosità, confermano come il virus HIV non possa evitare di servirsi di CCR5 per potere espandersi in un individuo e trasmettersi da questi ad altri”.

Due virioni di HIV (indicati dalle frecce rosse). Per gentile concessione della Dott.ssa Paola Podini, Unità INSPE, Neuropatologia Sperimentale, Ospedale San Raffaele
Due virioni di HIV (indicati dalle frecce rosse). Per gentile concessione della Dott.ssa Paola Podini, Unità INSPE, Neuropatologia Sperimentale, Ospedale San Raffaele

CONCLUSIONI

Dev’essere chiaro che questo approccio non può essere assunto come schema terapeutico applicabile a tutte le persone sieropositive, ma può essere considerato per coloro che devono andare incontro a un trapianto di midollo o di cellule staminali per contrastare una neoplasia resistente agli schemi tradizionali di terapia” ricapitola il Prof. Poli. “Più in generale, sottolineata la doverosa cautela nell’assumere che questo paziente sia stato effettivamente curato, l’implicazione dello studio ha un significato più ampio per la comunità scientifica che si occupa di questo tema, ovvero, come riassumono nella frase finale dell’articolo gli autori: «le nostre osservazioni sostengono lo sviluppo di strategie di “cura” basate sulla prevenzione dell’espressione del co-recettore d’infezione CCR5»”.

Start typing and press Enter to search